以前、TIGG誌の糖質学会40周年記念号に奨励賞受賞者として投稿した小文を一部改訂して上げます。

要　約
　ミクロヘテロジェネイティ（微小不均一性）は古くから糖鎖の際立った特徴と見なされてきたが、今なおその意味は明らかでない。糖質学会奨励賞を頂いた前後に私がどのようにそれと関わってきたかを述べることで、ミクロヘテロジェネイティの意味について改めて考える機会になればと期待してこの小論を書き下した。

はじめに
　昔から糖鎖の特徴としてイの一番に上げられるミクロヘテロジェネイティであるが、その意味については曖昧なまま今も取り残されている。時には問うべき意味のない問題として無視されることもある。いやむしろほとんどの研究において無視されていると言った方が正確かも知れない。そんな中、私は懲りもせずいまだにミクロヘテロジェネイティの意味を問い続けている。なぜ他人が考えないことを何十年にもわたって考え続けるのかについては、受けた教育がそういうものだったからとしか言いようがない。教育とは、げに恐ろしきものである。

出会いから奨励賞受賞まで
　ミクロヘテロジェネイティとの最初の出会いは、木幡陽先生らのオボアルブミンN-結合型糖鎖の論文（1）だった。研究室に所属して右も左も分からない頃、最初に読んだのがその論文で、いきなり衝撃を受けた。ペーパークロマトグラフィー（例えば2 週間展開）、高圧ろ紙電気泳動、ゲル沪過（55°Cのウォータージャケット付き2 m カラム）で糖鎖構造を決めるのである。大変な労力と技術が必要なのは当時の私でも分かった。糖鎖結合部位を一か所持つ単品のオボアルブミンから10 種以上の糖鎖構造が、他の論文も合わせて決定されていた。さてそこで私の中に疑問が生じた。なぜそこまで苦労して糖鎖構造を微細な不揃いまで詳細に決めなくてはならないのだろうか。
　次の出会いは、私自身が実際にある糖タンパク質の糖鎖を分析した時のことだ。HPLCのチャートに現れたたくさんの糖鎖のピークを見ながら途方に暮れている私がいた。無垢だった私は、指導教員であった長谷純宏先生に向かって「検出器の感度を上げるとどんどんピークの数が多くなります。いったいどのピークまで構造を決めれば良いのですか」と、キレ気味に問うた。サイエンスがクリアカットでないことに苛立っていた。答えは得られずしょうがないので、量の多いものから10 種程度を選んで構造を決めた（2）。それで論文になったし、修士号も取れたので、それで良かったのだろう。
　問いに答えが用意されていないのなら自分で探すしかない。当時は遺伝子研究が花形だったので、新しいものが好きな私はProf. John B. Lowe の下でポスドクとして糖鎖遺伝子の研究に参加した。遺伝子は糖鎖よりもクリアカットだったし、ES細胞による遺伝子KO の技術が一般化され始めた頃だったので、遺伝子からのアプローチで糖鎖研究の未来が拓けるように思えた。
　帰国後Lowe’s Lab. で学んだ知識と技術を使い、当時実験動物として注目され始めていたゼブラフィッシュのフコース転移酵素遺伝子を単離した（3）。その後1998 年に線虫（C. elegans）のゲノムが開いたのとほぼ同時に、簡便なRNAi法が報告されたことから、線虫を使えば安価・簡便にかつ網羅的に糖鎖研究ができると考えて研究対象を線虫に移した（4）。今にして思えば流行を追いながら研究をしていたようだ。しかしその頃の私は既に少し純粋さを失っていたので、遺伝子からの研究がクリアカットなのは、そのようになる部分だけを抽出しているからだということには気が付いていた。ともあれこの辺りまでの糖鎖構造解析と糖鎖遺伝子関連の研究により奨励賞を頂けることとなった。まことに有難いことで深く感謝している。

受賞から現在まで
　糖鎖遺伝子の研究には世界中で多くの研究者が参加し膨大な成果が上げられたが、私自身は、当初の期待の大きさと比べて、あまりハッピーではなかった。それは依然としてミクロヘテロジェネイティの意味は見えてこなかったからだ。遺伝子からの研究によるクリアカットな部分のみが強調され、曖昧な糖鎖構造多様性については意味のないものとして捨て去られたかのように感じていた。そこで初心に戻って、糖鎖の多様性をさらに詳細に観測することにした。様々な動物種や臓器・器官の糖タンパク質糖鎖を網羅的に解析しようと考え、そのために分析法を改良するところから始めた。精製された糖タンパク質と組織サンプルの糖鎖分析の大きな違いは、糖鎖の含有量である。組織サンプルの場合には、効率よく不純物を除け、かつ糖鎖は構造によらず高収率で回収できる手法が必要だった。他にも幾つかの点を改良することによって、組織サンプルから精度良く糖鎖解析を行えるようにした。2-アミノピリジン以外の蛍光物質も比較検討したが、結局は2-アミノピリジンを選んだ。一番の理由は逆相HPLCでの分離の良さである。糖鎖のアイソマー分別にこだわる私の場合、そこは最重要点であった。アイソマーを分別できなければミクロヘテロジェネイティを詳細に観測したことにならないからである。それら種々改良の集大成の論文（5）が出るまでに10年以上を費やしてしまった。手法の改良という仕事はあまり楽しいものではなく、しかも労多くして功少ない。できれば避けたい仕事だが、見たいものがあるのでしょうがない。
　もちろん改良だけをしていたわけではなく、その間に、動物界の色々な種が持つN-結合型糖鎖の解析研究も進めた（6, 7）。そこから分かってきたのは、多細胞動物の進化系統の遠近関係と糖鎖の類似性は相関しないということだった。しかもN-結合型糖鎖の構造は、単純から複雑へと進化したのではなく、二胚葉のヒドラが既に複雑な独自の構造を有していた。これは意外な結果で、すなわちゲノムの類似性と糖鎖構造の類似性が必ずしも一致していないことを示している。また脊椎動物になる前後の動物種でN-結合型糖鎖の構造を分析したところ、脊椎動物で一般に観られる2 型LacNAc（Galβ1-4GlcNAc）は、脊椎動物から一歩外へ出ると検出されないことが分かった。つまり2型LacNAcは脊椎動物に特徴的な構造なのだ。そこでゼブラフィッシュを使ってその糖鎖構造の生理的役割を研究することにした。胚発生時期の糖タンパク質糖鎖の構造変化を網羅的に解析したところ、咽頭胚期から急激に2 型LacNAcが増加していた（8）。このような研究のために前述の網羅的解析法を開発してきたのである。さらにその構造を持つコンプレックス型とハイブリッド型N-結合型糖鎖の生合成を阻害すると、ちょうど咽頭胚期に形態の異常を呈し致死となることが分かった。現在は、咽頭胚期にその糖鎖が結合しているタンパク質の探索研究を進めている。これもまた分析法の開発から行っている。見えるものを手取り早く観測して論文に仕上げるのが目的ではなく、見たいものがあるのでしょうがない。

おわりに
　ミクロヘテロジェネイティの意味を問うのはナイーブな行為かも知れない。しかしその答えを探すには、糖鎖構造の「ジャングル」に分け入る勇気（無神経さ）と信念（思い込み）が必要である。さらにもっと言えば、現代生物学の尻尾である糖鎖生物学を、時代の頭に据えるには、このジャングルから情報を取り出してくるしかないのだと私は感じている。過去TIGGに、ミクロヘテロジェネイティの進化における役割についての小論を掲載していただいたことがある（9）。残念ながら未だその仮説を証明できるところまで研究を進められていない。そろそろキャリアの終わりも見えてきたので、私自身がどこまでたどり着けるかははなはだ心細くなってきた。しかしそれが謎である限り、私とはまったく別の角度からミクロヘテロジェネイティの意味を問う研究者がきっと現れるに違いない。なぜかと言えば、ヒトとは思いを繋ぐ生き物だからである。

参考文献
1. Tai, T., Yamashita, K., Ogata-Arakawa, M., et al. (1975) J.Biol.Chem. 250, 8569–8575.
2. Natsuka, S., Himeno, M., Hase, S., et al. (1988) J.Biochem. 103, 986–991.
3. Kageyama, N., Natsuka, S., and Hase, S. (1999) J.Biochem. 125, 838–845.
4. Natsuka, S., Adachi, J., Kawaguchi, M., et al. (2002) J.Biochem. 131, 807–813.
5. Natsuka, S., Masuda, M., Sumiyoshi, W., et al. (2014) PLoS ONE 9, 102219.
6. Natsuka, S., Ishida, M., Ichikawa, A., et al. (2006) J.Biochem. 140, 87–93.
7. Natsuka, S., Hirohata, Y., Nakakita, S., et al. (2011) FEBS J. 278, 452–460.
8. Hanzawa, K., Suzuki, N., and Natsuka, S. (2017) Glycobiology 27, 228–245.
9. Natsuka, S. (2013) TrendsGlycosci.Glycotechnol. 25, 125–131.

先日MBAの人と話していた時に、「起業する目的は何ですか？」と訊かれて「糖鎖の可能性を知りたいのです」と答えました。この言葉を発した瞬間、自分の根は起業家ではなく研究者だと悟りました。つまり動機の発端が、人の役に立つためではなく、自分が知りたいからなのです。まさに語るに落ちるというやつです。

もう何十年もの間、「次は糖鎖だ」と言われ続けているにもかかわらず、糖鎖分野は未だにブレイクできずに燻っています。燻るには少なくとも火種はあるはずですが、それすら本当のところは分からないのが現状です。不本意ではありますが、見えている煙がそもそも幻影だったという可能性も考えられます。

そこで、糖鎖の意義について自分なりに白黒つけたいというのが私のモチベーションです。その目的から逆算すると、「糖鎖の意義を知る」→「世界中で膨大な数の糖鎖解析が行われる」→「糖鎖解析が手軽にできるようになる」→「糖鎖シーケンサーの開発」→「解析ソフトウェアとキットの開発」となり、今やっている開発研究につながります。

このロジックは非常にシンプルで、誰でも容易に考えそうなことですが、賛同者を増やすのに苦労しています。不思議なことに、賛同されないだけでなく、敵意を向けられることもあります。「理屈はわかるが、お前がやるのは気に食わない」ということかも知れません。

逆風を数え上げればきりがありませんが、できない理由を並べるのは死んでからでも間に合うので、生きている間はどうすれば出来るかを考えて実践するようにしています。

研究には基礎と応用があると言われる。主として理学部は前者を、工・農・医・薬学部などが後者を担うと思われているが、実際はそんなに単純ではない。では区別がないかというとそんなことはなくて、研究の目的には明確な違いがある。むしろそこが曖昧な研究は、虻蜂取らずになる。

基礎研究の目的は発見である。発見を目的としない研究を基礎研究とは言わない。
一方、応用研究の目的は役に立つことなので、役に立たない研究は、応用研究としては失格である。

手前味噌だが、私たちの研究のうち、「研究内容」ページで紹介した１と２は発見を目的とし、３～５は役に立つことを目的にしている。小さなラボで両方を抱えるのは分不相応だけれど、やりたいのだから仕方がない。

 

さて世の中には、発見もなければ役にも立たない研究がたくさんある。もしかするとほとんどがこのカテゴリーに入ってしまうかもしれない。

しかしそれらの研究にも意味はある。むしろ意味のない研究などない。

実験研究をしたことがある人なら分かるだろうが、ネガティブデータはポジティブデータにたどり着くための重要な礎になる。たくさんの実を結ばなかった研究の上に、少数の実を結ぶ研究が積み上げられる。

賢い戦略は不可欠だが、結局最後は、どれだけ手数を積んだかによって成功の確率が上がる。このことは個人レベルでも、政策レベルでも同じ。

私周辺での最近の関心事にPA化かAB化かというのがあります。この件に関する文章を2つ上げておきます。

勿嘗糟粕（そうはくなむるなかれ）という価値観
「勿嘗糟粕」は長岡半太郎が残した書で、同門の人からすれば、どれだけ擦ったネタを持ち出すのかと思われるかも知れませんが、私達が学生時代に教わった価値観は結局これに集約されます。糟粕（そうはく）は酒かすのこと。つまり酒を搾った後の残りカスで、他人が美味しいところを取った後の残りカスみたいな研究はするなという戒めです。自ら醸造、つまり創造するところから始めよということです。これは基礎研究だけでなく例えば商品開発でも、他社が作った既存の市場のおこぼれを取りに行くようなことはせず、新たな市場を拓く気概でモノ作りをせよという意味にもとれます。

もう随分前のこと、がん遺伝子の研究でラスカー賞を受賞した先生の学生向け講演会がありました。講演後に院生が「これから有望な研究分野は何ですか」と質問したのですが、私達は鼻白む思いでした。なぜなら、既に功成り名を遂げた老研究者の言に従っていたのでは決して創造的な研究はできないからです。むしろ、その先生がある分野が有望と答えたなら、その分野には決して入らないのが、私達が受けた教育です。

舶来品と同族嫌悪
舶来品を有り難がるのと国産品推しは同じメンタリティの表現型違いで、同族嫌悪と「日本すごい」も同じ穴のムジナです。ヒトが社会性の生物である以上、価値ニュートラルは有り得ないのですが、その偏見に行動をコントロールされるのはいただけません。しかも多くの場合、後付けの理屈を看板に立てることにより、偏見は他者だけでなく自分自身の意識からも見えないように隠されます。つまり、行動の起点が偏見であっても、自分は客観的に選んだのだと思い込めるのです。

同族嫌悪と「日本すごい」が出てくる穴は、自己肯定です。同族の足を引っ張ることで自分の価値を相対的に上げるのが同族嫌悪。日本人であるだけで自分にも価値があると思い込見みたいのが「日本すごい」。この表現型の違いは、自分との心理的距離に依存しています。近ければ貶め、遠ければ礼賛する。つまり普段テレビなどを観て日本人凄いもっとこの凄さを生かさねばと思っている人が、同業者となると適当な理屈を立てて足を引っ張ります。舶来品を有り難がるのと国産品推しも同じ構図で理解できます。

私達が社会で生きている限り、これらの偏見を脳から排除することはできません。しかしメタ認知を使うことで、それらに支配されずに行動することは可能です。創造的な科学のためには、あるいは大きな市場を手に入れるにはといった出口から逆算するのが良いかも知れません。

ラボ変遷を追うことで自己紹介します。

1stラボ（B4~M2）→神ラボ。研究者の初等教育をしっかりと授かった。アカデミック志望になったのもここのおかげ。感謝してます。糖鎖解析とタンパク質精製のテクを習得した。

2ndラボ（D1~4）→「これからは遺伝子だ」と思い分子免疫学のラボにD進。有名な鬼ラボ。とにかくしんどかった。でもここで生き残れたことで、研究者としてやって行く自信を得た。感謝してます。花粉症を発症。分子生物学のテクを習得した。ちなみにこのラボの教授は、84歳の今も自分のラボ持って研究しています。「わしは研究が、おもろておもろてたまらんのや」と河内弁で仰ってました。

3rdラボ（28〜35歳）→教員４人体制のラボで、1人若い助手だったので比較的自由にやらせてもらった。感謝してます。糖鎖の研究で、ゼブラは4thから帰国後に始めた。

4thラボ（28〜30歳）→3rdから長期派遣でUSAへ。ボスはアメリカ人としては破格に細やかな人で気が合った。分子生物学を使った糖鎖関連酵素の研究。2ndラボで身につけた分生のテクをフルに使えたので、結構ちょろいなと思った。でもボスに見せてもらったグラント申請書類が凄くて、とても英語でこんなの書けないと思い帰国。これまでの研究者人生で一番楽しい2年間でした。感謝してます。

5thラボ（35〜40歳）→ラボ経営の能力を付けるために、「ほぼ独立」ポストに公募で異動した。ゼブラから、RNAiが簡単にできる線虫に代えて糖鎖の機能研究を続けた。ちょうど線虫のゲノムが開いた年でもあった。たくさんの人に助けられ、ほぼゼロからラボを立ち上げた。感謝してます。

6thラボ（40〜45歳）→3rdラボの内情により3rdに出戻り。5年いない間にラボは酷い状態になっていた。結局ラボを機能修復できないままボスが定年。後も継げず戦力外通告を受ける。この間、研究も迷走。力及ばず申し訳ありません。今にして思えば必要な挫折だったが、人生のどん底。

7thラボ（45歳〜）→現ラボ。公募20件目で採用された。最初の数年は何をやってもうまくいかずチグハグの空回り。LC-MSの導入とD進した学生さんの努力により研究が軌道に乗った。以後現在に至る。もちろん感謝してます。

今後の研究の抱負→①ゼブラの外因性機能糖鎖と内因性機能糖鎖の研究をそれぞれ区切りの良いところまで持っていきたい。これは科学者としてやりたいこと。②糖鎖構造解析を簡便化して糖鎖シーケンサーを形にするところまで持っていきたい。これは技術者として成し遂げたいこと。③糖鎖構造解析の後継者と場所を作って、内外のニーズに応えたい。場所をどうやって作るかが課題で、大学のポストや起業を模索中。提供してくれる人・組織があれば感謝します。